2025-03-11
单基因疾病如AADC缺乏症、Tay-Sachs病、Batten病等常导致严重的神经退行性病变，基因治疗为这类疾病提供了潜在的解决方案。腺相关病毒（AAV）载体因其对神经元等细胞的高效转导能力和长期基因表达特性，成为基因治疗的重要工具。然而，实现中枢神经系统（CNS）基因治疗的关键难题在于精准的基因递送，尤其是跨越血脑屏障（BBB）和脑脊液（CSF）-脑屏障。
目前，AAV基因疗法的给药途径主要包括脑实质内（IP）注射、脑脊液（CSF）注射和静脉（IV）注射，但这些方法均存在局限性。此外，AAV基因疗法还面临免疫反应、载荷能力有限、脱靶效应等风险和挑战。尽管如此，AAV基因疗法在临床试验中已取得积极进展，如基于AAV9载体治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的药物Zolgensma已获FDA批准上市，目前全球已上市8款AAV基因治疗药物。因此，未来仍需进一步优化技术以提高基因治疗的安全性和有效性。
中枢神经系统（CNS）药物递送途径
脑实质内（IP）注射
AAV直接脑实质内注射是靶向特定病变区域的递送方式（图1），尤其适用于需局部基因修复的疾病，如AADC缺乏症。早期临床试验中，AAV2衣壳被用于治疗Canavan病（12个脑区多点注射）和Batten病，但其对CNS的组织嗜性较低。第二代载体如AAV9通过穿透血脑屏障显著提升了CNS转导效率，凸显其系统性治疗潜力。
Figure 1 临床试验中AAV介导的神经系统基因治疗的给药方式
（图片来源：Daci R et al, Int J Mol Sci., 2024）
脑立体定位注射：可精准递送基因至CNS特定区域，如壳核、丘脑、黑质、腹侧被盖区（VTA）、Meynert基底核以及额叶、脑室周围和枕叶的白质，无需依赖衣壳穿透血脑屏障，且剂量显著低于其他途径。脑实质内注射1.03×1013 vg，脑室内注射5.00×1013 vg，小脑延髓池注射1.26×1014 vg，以及腰蛛网膜下腔注射3.14×1014 vg（见图2）。该技术已验证安全性，并延伸至帕金森病临床研究，例如通过AAV2递送谷氨酸脱羧酶（GAD）至丘脑底核或递送神经营养因子至壳核，以恢复多巴胺通路功能。
Figure 2 AAV介导的CNS基因治疗在不同给药途径中的平均剂量
（图片来源：Daci R et al, Int J Mol Sci., 2024）
中脑靶向：有研究团队提出中脑靶向策略，通过向黑质致密部（SNc）和腹侧被盖区（VTA）递送AAV2-hAADC，能够增强多巴胺能神经元递质合成能力，并利用顺行轴突运输优势扩大递送区域，从而系统性恢复神经传递功能。
双侧丘脑注射：双侧丘脑注射利用其作为皮质信息中继枢纽的结构优势，通过轴突网络实现基因广泛分布。临床前动物模型显示，将携带Gml的AAV载体注射到丘脑中，即可使该酶在整个注射侧大脑半球广泛分布，初步临床试验在患者中显示安全性，为广泛性CNS疾病治疗提供了新思路。
Table 1 已完成和正在进行的单基因疾病基因治疗临床试验中使用的不同给药途径
（图片来源：Daci R et al, Int J Mol Sci., 2024）
